“我们正在与中国科大微纳研究与制造中心以及上海光源软X射线干涉光刻线站通力合作，基于可触发解聚精准高分子这一平台技术发展面向极紫外应用的高性能光刻胶材料，当前进展顺利并于近期提交了2项专利申请。”中国科学技术大学教授表示。

【资料图】

图 | 刘世勇（来源：）

近日，他和团队造出一种自降解寡聚氨酯，并基于可触发降解的寡聚精准聚氨酯，发展出一种单组份不含光酸的高性能光刻胶，有望突破传统化学放大型光刻胶的局限。

由于自降解寡聚氨酯的分子量是单一且确定的，这能让光刻胶的解聚速度具备较好的可控性；同时，精准短链的结构特征赋予了该类材料可面向极紫外光刻应用的重要功能。

而且，当光刻胶中的任何一条弱键断裂之后，还能以级联的方式自发降解。

对于传统的化学放大型光刻胶来说，往往存在过显影的风险。但是，基于自降解寡聚氨酯的光刻胶，由于其拥有自降解机制，故能让光刻胶的曝光区域完全解离为小分子，从而与未曝光区域产生显著的溶解性差异，进而规避过显影的问题。

同时，这种设计理念将从根本上避免引入光酸放大机制，从而规避光刻胶不同指标之间的竞争性矛盾。

（来源：Angewandte Chemie）

凭借独特的组装形貌和降解性能，自降解寡聚氨酯还能用于研究纳米材料的体内分布和蛋白质冠-蛋白组学。

在复杂生物体系之内，自降解寡聚氨酯具备高通量无标记定量的特性，故能助力于研究纳米材料的生物分布。

具体来说，在亲水聚乙二醇嵌段进行官能化处理之后，结合自降解寡聚氨酯的无标记定量特性，能够更精准地研究纳米粒子表面的蛋白质冠-蛋白组学。

进一步地，这对于优化药物递送体系、增加纳米粒子对癌症细胞的特异性靶向，也能带来积极意义。

日前，相关论文以《具有级联自燃烧基序的离散两亲性低聚氨基甲酸乙酯的可控自组装》（）为题发在Angewandte Chemie（IF 16.6），XuJie 是第一作者，中国科学技术大学教授和担任共同通讯作者。

图 | 相关论文（来源：Angewandte Chemie）

能对紫外光发出响应的聚合物

据介绍，序列可控精准高分子的合成，被认为是高分子科学的下一个“圣杯”。得益于过去十余年的发展，多种结构及序列的精准高分子已经被创制出来。

序列测定，是精准高分子领域关注的核心问题之一。目前，基于串联质谱的测序方法是最为常见的测序手段。

其原理相对简单：即离子化的高分子链在真空条件下加速飞行，与惰性气体（比如氮气）碰撞导致分子链断裂，产生一系列的聚合物碎片。

随后，利用质谱仪检测器对这些碎片的中间体进行探测，就能生成二级质谱图。再对二级质谱图进行解析，即可获得聚合物的序列信息。

然而，这种测序方式也面临着以下挑战：

其一，串联质谱条件之下，聚合物链会发生无规断裂，从而导致很多信号峰无法归属；

其二，聚合物每断裂一次就会产生两个互补碎片，导致二级质谱变得非常复杂。

为了规避这些问题，和团队设想：如果在外界刺激下，高分子能够自发解聚。那么，使用一级质谱捕获降解中间体，同样也能实现测序的目的。

基于课题组此前的积累，他们将本次研究的目标定为：实现精准自降解聚合物的合成与测序。

经过不断的筛选和优化，最终他们在加热条件之下，让苯基酰基叠氮原位转化为苯基异氰酸酯，并将其与羟基的高效偶联来作为基元反应。

利用模块化逐步迭代的合成策略，该团队得到一系列的编码两亲性聚合物，这些聚合物可以对紫外光发出响应。

在对编码两亲性聚合物进行串联质谱表征时，他们意外得到了异常干净的串联质谱图。

并且，通过相邻两质谱峰之间的质荷比差值，可以直接读出聚合物序列。

同时，他们注意到这是此前从未有人报道过的新现象。后来，课题组发现这种现象，由以下两个因素所致：

其一，编码两亲性聚合物中亲水的树枝状聚乙二醇，对于碱金属离子比如钠离子具备特异性识别的能力，故能带来分子链水平上的预组装。

这意味着带电离子会特异性地锚定在聚合物链的树枝状聚乙二醇的一端，其作用相当于带有动力的火车头，牵引着聚合物链在高压电场中加速“飞行”。

当“飞行”的聚合物链与惰性气体发生碰撞之后就会产生随机断裂，这类似于行驶的火车随机断开车厢链接，这时只有与火车头连接的车厢才能继续行驶。

因此，只有含有树枝状聚乙二醇的碎片才能继续“飞行”并被检测器成功探测。而其互补片断由于失去动力来源，无法继续“飞行”进而会被完全屏蔽。

这样一来，原本在串联质谱上只显示单端碎片的质谱信号峰，其谱图会得到极大的简化，从而极大地提升测序效率。

其二，由于主链苄基氨基甲酸酯键的选择性断裂，会让无规断裂带来的干扰得到屏蔽，从而极大简化了碎片峰的归属。

除能实现串联质谱的序列直读之外，基于编码两亲性聚合物在被紫外光触发之后，具备可以自降解的特性。

在此基础之上，他们利用一级质谱完成聚合物序列的测定，从而实现了最初的课题目标。

另外，他们还发现在对两亲性聚合物进行编码之后，能以自组装的方式得到纳米粒子，这些纳米粒子的形貌被序列严格控制着。

通过调控聚合物长度和序列，还能得到一系列更加精准的纳米粒子，这些粒子分别呈现出球状和棒状，课题组将其命名为数码胶束。

随后，他们联想到核酸和蛋白质等生物大分子，这些生物大分子具有精确的化学结构和序列结构以及单一的分子量，这会直接影响分子内和分子间的相互作用，使它们形成特定的高级结构。

受到生物大分子的启发，该团队以 N- 萘基氨基甲酸酯和 N- 氟苯基氨基甲酸酯为骨架，合成了自降解寡聚氨酯。

这种自降解寡聚氨酯拥有单一的分子量，具备两亲性和触发式的特点。

在自降解寡聚氨酯的帮助之下，他们研究了电子结构对于降解速率的影响，也研究了萘环的 π-π 作用、氟苯独特氢键作用和构筑基元，对于协同自组装的影响。

结果显示：在被紫外光触发之后，自降解寡聚氨酯能在 30 分钟内完全降解。

相比以 N- 苯基氨基甲酸酯为骨架的单一分子量两亲性寡聚氨酯，自降解寡聚氨酯的降解速率遥遥领先。

随后，课题组针对自降解寡聚氨酯在水溶液中的自组装行为进行研究，结果发现它们的聚合度和主链结构，共同决定着自组装行为和最终的组装形貌。

在自组装出来的超分子组装体中，含有扁平状纳米片、纳米纤维和纳米带等。

有趣的是，在热退火之后这些超分子组装体的组装形貌，会进一步地发生形貌转变。

为此，该团队利用冷冻透射电镜和 X 射线小角散射，针对这些纳米粒子的组装形貌进行表征，结果发现序列能对纳米粒子组装形貌做出严格控制，从而能够构建精准的数码化递送载体也就是“数码胶束”。

接着，课题组探究了数码胶束在复杂生物体系之中的高通量无标记定量的特点，并使用基质辅助激光解吸电离成像技术，针对不同数码胶束在器官切片上的空间分布进行表征。

同时，针对人体脾脏中不同免疫细胞，对于不同数码胶束的清除效果，他们也进行了相关研究。

为了拓展数码化纳米粒子的概念，他们进一步合成自降解寡聚氨酯，并对其降解特性和自组装行为进行研究。

其中，串联质谱直读测序完全来自于一次意外。研究中，团队曾将样品送往苏州大学教授课题组进行表征。

在一次测试之中，他们把编码两亲性聚合物的样品邮寄给团队，让后者帮忙进行基质辅助激光解吸电离分析。

在返回来的数据中，团队惊奇地发现串联质谱图是一系列非常规律的质谱峰。

于是，他们针对每个信号峰进行随机归属，结果发现只有单端碎片可以被检测到。而且，主链断裂位点也是同一类化学键上。

对此，表示：“科学进展往往都是基于意外发现。许多伟大的科学发现都是由于科学家在研究某个特定问题时，偶然发现了与其预期不符的现象。”

他举例称，美国化学家罗伊·J·布朗克（Roy J. Plunkett）正是在研究制冷剂时，意外合成了聚四氟乙烯。

“因此，科研人员要对一些意外发现保持敏感性和灵活性，要能及时意识到意外观察的重要性，并将其转化为新的研究方向和应用。”说。

（来源：Angewandte Chemie）

将合成更多自降解寡聚氨酯分子

前面提到，此次研发的自降解寡聚氨酯，在电子束/极紫外光刻胶和蛋白质冠-蛋白组学上具备潜在应用。

基于此，课题组还将使用含有手性碳的树枝状聚乙二醇，代替原来的常规型树枝状聚乙二醇，以用于研究由不同手性的分子组装成的纳米粒子，在细胞内吞上的选择差异性。

预计这将有助于深入了解纳米粒子在复杂生物体系的跨膜行为，以及优化药物递送体系的分子结构设计。

进一步地，他们还将充分发挥自降解寡聚氨酯在二级质谱测序上的优势，从而用于加密打印与信息安全存储。

例如，可以将 4 种分子量相同、但是序列不同的数码高分子，混入 C、M、Y、K 这 4 种颜料之中。4 种颜料随意混合之后，就会产生 16 种颜料，它们可能对应着 16 进制中的 16 个字符。

这时，可以将需要加密的文本翻译成 16 进制后，再对应到不同的混合颜料之中，将其打印成特定的图案和文字，从而实现信息的加密。

在解密时，可以利用二级质谱来读取序列信息，并能根据事先约定好的编码规则解密。

这种加密方式的特点在于无法被反向破解，原因在于根据混合物的二级质谱断裂路径反向推导的话，分子结构有着多种可能性。

此外，他们还将积极推动以树脂机器自动化的方式，合成更多的自降解寡聚氨酯分子，以便代替已有的合成方法。

参考资料：

1.Xu, J., Lv, C., Shi, Q., Zhang, J., Wang, N., Zhang, G., ... & Liu, S. (2023). Controlled Self‐Assembly of Discrete Amphiphilic Oligourethanes with Cascade Self‐Immolative Motif.Angewandte Chemie,e202306119.

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